Introducción

El síndrome de Pacak-Zhuang es un síndrome de feocromocitoma y paraganglioma (PPGL) causado por una alteración genética de tipo mosaicismo. Esta alteración, además, también es una mutación de ganancia de función en la proteína del dominio endotelial PAS 1 (EPAS1), también conocida como factor inducible por hipoxia 2α, que es una proteína fundamental para la detección de la pseudohipoxia.

El descubrimiento de este síndrome ha destacado las diferencias más importantes entre los factores inducibles por hipoxia 1α (HIF-1α) y 2α (HIF-2α), así como la forma en la que el origen y el desarrollo molecular de la enfermedad afecta a sus características clínicas.

Por otro lado, su estudio también ha conseguido que comprendamos mejor las características y el comportamiento de este síndrome en comparación con los otros síndromes PPGL. Por ejemplo, muchas veces, los pacientes que lo padecen presentan a una edad temprana un aumento de la noradrenalina, lo que muestra el crucial papel de los HIF-2α en el desarrollo de los tejidos del sistema adrenérgico, ya que este aumento significa que existen mutaciones en los genes relacionados con la pseudohipoxia.

Nuestro Descubrimiento

Descubrimos por primera vez el síndrome de Pacak-Zhuang porque dos pacientes jóvenes fueron remitidos a nuestro programa PPGL de los National Institutes of Health para que analizásemos y tratásemos sus tumores. Ambos padecían el mismo tumor derivado de la cresta neural, el PPGL, y el mismo trastorno sanguíneo raro, la policitemia.

Los PPGL suelen presentarse en patrones hereditarios con mutaciones en vías relacionadas con la señalización de la hipoxia o de la pseudohipoxia. Sin embargo, en ninguno de los dos casos se descubrió algún familiar afectado o algún defecto conocido en algún gen que fuese el causante de la enfermedad. Esto nos llevó a pensar que tanto los tumores como la policitemia se podían deber a un defecto genético espontáneo en la misma vía, el cual, en ambos pacientes, se había dado en el momento justo para desarrollar patologías en varios sistemas orgánicos.

Hasta el momento del descubrimiento, los defectos genéticos supuestamente relacionados con las vías de señalización de la hipoxia, como el síndrome Von Hippel-Lindau, se asociaban a tumores de la cresta neural. Sin embargo, no se había identificado ningún defecto en los genes de los factores inducibles por hipoxia en estos tumores. En condiciones de oxigenación normales, los factores inducibles por hipoxia están produciéndose constantemente, pero se deterioran rápidamente a causa de la introducción de grupos hidroxilos en el compuesto orgánico, lo que se conoce como hidroxilación. Esto lo llevan a cabo unas enzimas llamadas prolil-hidroxilasas. Aun así, en condiciones de bajo nivel de oxígeno, las prolil-hidroxilasas se inactivan y los factores inducibles por hipoxia se estabilizan y se trasladan al núcleo, donde regulan muchos de los genes involucrados en el crecimiento y mantenimiento de los vasos sanguíneos, la producción de glóbulos rojos y el desarrollo y formación del tumor. Por consiguiente, nuestra hipótesis era que la situación de estos pacientes se debía a un defecto genético en uno de los factores inducibles por hipoxia.

Al estudiar los tumores extraídos de los pacientes, encontramos en ellos variantes que alteran la hidroxilación, lo que confirmó que la causa de este nuevo síndrome eran las mutaciones mosaicas somáticas tempranas de ganancia de función en HIF-2α. Esto aportó información esencial para responder a muchas de nuestras dudas, pero también generó otras cuestiones críticas.

Aunque se había investigado la pérdida de funciones de los factores inducibles por hipoxia y analizado modelos de ganancia de función indirecta de estos factores, no existía ningún estudio anterior al nuestro sobre la ganancia de función directa de HIF-2α.

Para llevar a cabo nuestro estudio desarrollamos un modelo de ratón transgénico portador de la mutación de HIF-2α que descubrimos en el primer paciente. Este modelo resume las características de la enfermedad humana y sus aspectos clave, incluidos la poligobulia y el fenotipo NA, una característica distintiva del grupo de pseudohipoxia de los PPGL.

Malformaciones Oculares

Una de las cuestiones que surgieron de este estudio fue el descubrimiento de que la mayoría de los pacientes que formaban parte de nuestro ensayo clínico (formado por 9 individuos) presentaba una visión deficiente. Esto puede parecer poco sorprendente teniendo en cuenta que estos pacientes tienen un exceso crónico de catecolaminas, lo que puede provocar hipertensión y afectar a la visión. Sin embargo, se ha revelado que la mala visión de estos pacientes se debe también a que presentan una malformación congénita del ojo y de los vasos sanguíneos que lo rodean denominada síndrome “Morning glory”, que conlleva un defecto parcial o total de la retina, el coroides y la esclerótica. También identificamos la misma malformación en el modelo transgénico de ratón.

Este hallazgo resalta el papel de los HIF-2α en estas malformaciones oculares, que previamente no se había reconocido y plantea la siguiente pregunta: ¿se deben estas malformaciones a los defectos de la variante de ganancia de función de los HIF-2α en las células que constituyen la parte esencial de estas estructuras oculares o a un desarrollo anormal de las células asociadas que recubren el interior de los vasos sanguíneos?

Malformaciones Vasculares y Defectos del Tubo Neural

Muchas veces, las anomalías del síndrome “Morning glory” y otras malformaciones vasculares oculares se asocian con malformaciones vasculares del sistema nervioso central. Aunque no se entiende el origen de esta relación, consideramos que este nuevo síndrome puede tener malformaciones vasculares adicionales. De hecho, el análisis de nuestros pacientes y del modelo de ratón transgénico ha demostrado una variedad de malformaciones vasculares en lugares como el sistema nervioso central o las carótidas.

Además, aunque contrastaba con la hipótesis actual sobre la confluencia de los PPGL con las malformaciones congénitas cardíacas, que postula que estos quedan relegados a un segundo plano respecto a la hipoxia sistemática, creíamos que en estos pacientes las malformaciones cardíacas se podían deber a un efecto en el desarrollo del corazón.

Gracias a nuestros estudios hemos descubierto malformaciones importantes del corazón y de los pulmones, así como de los vasos sanguíneos que los rodean, lo que plantea de nuevo la cuestión de las causas de las malformaciones y destaca la importancia de una mayor estratificación de los síndromes de PPGL.

También hemos averiguado que las malformaciones vasculares de la cabeza y del cuello, a menudo, se producían en el lugar de los defectos del tubo neural en los que se daba una segmentación ósea anormal. Y que la detección de los cambios que alteran la función normal de los genes en el tejido, aparentemente no afectado o normal, que rodea al paraganglioma extirpado, tenía una frecuencia baja (entre 2 y 5%) mientras que la del alelo tumoral era mucho más alta (entre 60 y 80%). Además, la de los vasos sanguíneos de apariencia anormal situados dentro y alrededor de estos tumores extirpados era mayor (entre 9 y 50%) que la del tejido normal que los rodea.

Todo esto demuestra que las características de la enfermedad que antes no se conocían probablemente se deben a los cambios mosaicos que alteran la función normal de los genes en el tejido afectado. Y también sugiere que las malformaciones vasculares, que parecía que habían aumentado la densidad y tortuosidad de los vasos sanguíneos y que parecían afectar principalmente a las venas, seguramente se deben a un fallo del retorno venoso desde el desarrollo temprano.

Conclusión

El descubrimiento de este síndrome ha tenido un gran impacto tanto en el área de la investigación de los PPGL como en el de su diagnóstico y tratamiento. Ahora conocemos un síndrome de PPGL que se comporta diferente a los otros síndromes de este tipo y también conocemos mejor las características de la enfermedad, como las malformaciones oculares.

Además, los hallazgos del papel principal de HIF-2α en este síndrome han hecho posible el desarrollo del primer tratamiento personalizado para estos pacientes: el belzutifán (cuyo nombre comercial es Welireg), que ha demostrado resultados importantes en un paciente que padece el síndrome de Pacak-Zhuang, aunque su efecto solo se ha evaluado en los PPGL, la producción de catecolaminas y la policitemia.

Teniendo en cuenta nuestros descubrimientos, a medida que se desarrollen esta y nuevas terapias personalizadas, es muy importante conocer y evaluar el efecto del belzutifán sobre las características adicionales de la enfermedad en órganos cruciales como los ojos y el cerebro, así como en los nuevos tratamientos a largo plazo. Para esto, será necesario hacer un seguimiento de los pacientes en programas especializados.

Este estudio también nos ha sugerido que seguir estratificando esta y otras enfermedades raras es fundamental para el pronóstico del tratamiento. En los últimos años hemos observado la historia natural de estas nuevas características de la enfermedad en los pacientes, las cuales durante este tiempo se han mantenido estables, a diferencia de las secuelas cardiovasculares del exceso de catecolaminas observadas en otros pacientes que padecen un síndrome de PPGL. Estudios de otros síndromes sugieren que la historia natural de estas formas varía considerablemente.

De cara al futuro y considerando estas nuevas terapias personalizadas, creemos que ahora es más importante que nunca realizar y difundir estudios que nos guíen a la identificación clínica de estos síndromes raros, lo que nos permitirá hacer una selección apropiada de los pacientes y nos dará una mayor oportunidad para conseguir un buen tratamiento.

El estudio continuado de estas enfermedades raras y de los modelos en programas traslacionales mejorará nuestra comprensión sobre la relación entre las funciones del organismo y sus posibles alteraciones subyacentes causadas por estas enfermedades, lo que nos permitirá tomar decisiones más informadas sobre la atención a los pacientes.

Glosario de Términos

Feocromocitoma y paraganglioma (PPGL)

tumores poco comunes que pueden ser tanto benignos como malignos que afectan al sistema adrenérgico.

Mosaicismo

mutación en la que, en una misma persona, coexisten dos o más conjuntos de células con diferencias genéticas.

Mutación de ganancia de función

producto genético alterado que posee una nueva función molecular.

Hipoxia / pseudohipoxia

falta de oxígeno en las células.

Factor inducible por la hipoxia (HIF)

proteínas presentes en todas las células del cuerpo que se activan cuando tiene lugar la hipoxia. Aunque HIF-1α y HIF-2α son bastante similares, la activación de cada uno de ellos tiene unas características diferentes.

Noradrenalina

hormona producida por el sistema adrenérgico.

Cresta neural

conjunto de células que se forman durante el desarrollo del feto y que se convertirán en las células del sistema nervioso.

Policitemia

exceso de glóbulos rojos en la médula ósea y la sangre.

Vías relacionadas con la señalización de la hipoxia o de la pseudohipoxia

conjunto de reacciones químicas en las que un grupo de moléculas de la célula trabajan juntas para controlar las funciones celulares y la función de la hipoxia.

Catecolaminas

hormonas producidas por el sistema adrenérgico. Son tres, la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina.

Grupos hidroxilos

grupos formados por un átomo de oxígeno y otro de hidrógeno.

Mutaciones somáticas

mutaciones que se presentan en cualquier célula excepto en los espermatozoides y los óvulos, imposibilitando así su transmisión a hijos o hijas.

Coroides

capa del ojo situada entre la retina y la esclerótica.

Esclerótica

parte blanca del ojo.

Tubo neural

estructura formada durante el desarrollo embrionario que, posteriormente, dará lugar al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal).

Retorno venoso

proceso mediante el cual la sangre regresa al corazón.