{"id":6317,"date":"2024-05-05T23:58:52","date_gmt":"2024-05-05T21:58:52","guid":{"rendered":"http:\/\/pheipas.org\/?p=6317"},"modified":"2024-10-29T09:25:59","modified_gmt":"2024-10-29T08:25:59","slug":"el-sindrome-de-pacak-zhuang","status":"publish","type":"post","link":"http:\/\/pheipas.org\/en\/el-sindrome-de-pacak-zhuang\/","title":{"rendered":"El s\u00edndrome de Pacak-Zhuang"},"content":{"rendered":"
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Un modelo que proporciona una nueva visi\u00f3n sobre los s\u00edndromes tumorales<\/h1>\n

Por Natalia Pitarch Roca<\/i><\/p>\n<\/header>\n

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Introducci\u00f3n<\/h2>\n

El s\u00edndrome de Pacak-Zhuang es un s\u00edndrome de feocromocitoma y paraganglioma (PPGL) causado por una alteraci\u00f3n gen\u00e9tica de tipo mosaicismo. Esta alteraci\u00f3n, adem\u00e1s, tambi\u00e9n es una mutaci\u00f3n de ganancia de funci\u00f3n en la prote\u00edna del dominio endotelial PAS 1 (EPAS1), tambi\u00e9n conocida como factor inducible por hipoxia 2\u03b1, que es una prote\u00edna fundamental para la detecci\u00f3n de la pseudohipoxia.<\/p>\n

El descubrimiento de este s\u00edndrome ha destacado las diferencias m\u00e1s importantes entre los factores inducibles por hipoxia 1\u03b1 (HIF-1\u03b1) y 2\u03b1 (HIF-2\u03b1), as\u00ed como la forma en la que el origen y el desarrollo molecular de la enfermedad afecta a sus caracter\u00edsticas cl\u00ednicas.<\/p>\n

Por otro lado, su estudio tambi\u00e9n ha conseguido que comprendamos mejor las caracter\u00edsticas y el comportamiento de este s\u00edndrome en comparaci\u00f3n con los otros s\u00edndromes PPGL. Por ejemplo, muchas veces, los pacientes que lo padecen presentan a una edad temprana un aumento de la noradrenalina, lo que muestra el crucial papel de los HIF-2\u03b1 en el desarrollo de los tejidos del sistema adren\u00e9rgico, ya que este aumento significa que existen mutaciones en los genes relacionados con la pseudohipoxia.<\/p>\n<\/section>\n

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Nuestro Descubrimiento<\/h2>\n

Descubrimos por primera vez el s\u00edndrome de Pacak-Zhuang porque dos pacientes j\u00f3venes fueron remitidos a nuestro programa PPGL de los National Institutes of Health para que analiz\u00e1semos y trat\u00e1semos sus tumores. Ambos padec\u00edan el mismo tumor derivado de la cresta neural, el PPGL, y el mismo trastorno sangu\u00edneo raro, la policitemia.<\/p>\n

Los PPGL suelen presentarse en patrones hereditarios con mutaciones en v\u00edas relacionadas con la se\u00f1alizaci\u00f3n de la hipoxia o de la pseudohipoxia. Sin embargo, en ninguno de los dos casos se descubri\u00f3 alg\u00fan familiar afectado o alg\u00fan defecto conocido en alg\u00fan gen que fuese el causante de la enfermedad. Esto nos llev\u00f3 a pensar que tanto los tumores como la policitemia se pod\u00edan deber a un defecto gen\u00e9tico espont\u00e1neo en la misma v\u00eda, el cual, en ambos pacientes, se hab\u00eda dado en el momento justo para desarrollar patolog\u00edas en varios sistemas org\u00e1nicos.<\/p>\n

Hasta el momento del descubrimiento, los defectos gen\u00e9ticos supuestamente relacionados con las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de la hipoxia, como el s\u00edndrome Von Hippel-Lindau, se asociaban a tumores de la cresta neural. Sin embargo, no se hab\u00eda identificado ning\u00fan defecto en los genes de los factores inducibles por hipoxia en estos tumores. En condiciones de oxigenaci\u00f3n normales, los factores inducibles por hipoxia est\u00e1n produci\u00e9ndose constantemente, pero se deterioran r\u00e1pidamente a causa de la introducci\u00f3n de grupos hidroxilos en el compuesto org\u00e1nico, lo que se conoce como hidroxilaci\u00f3n. Esto lo llevan a cabo unas enzimas llamadas prolil-hidroxilasas. Aun as\u00ed, en condiciones de bajo nivel de ox\u00edgeno, las prolil-hidroxilasas se inactivan y los factores inducibles por hipoxia se estabilizan y se trasladan al n\u00facleo, donde regulan muchos de los genes involucrados en el crecimiento y mantenimiento de los vasos sangu\u00edneos, la producci\u00f3n de gl\u00f3bulos rojos y el desarrollo y formaci\u00f3n del tumor. Por consiguiente, nuestra hip\u00f3tesis era que la situaci\u00f3n de estos pacientes se deb\u00eda a un defecto gen\u00e9tico en uno de los factores inducibles por hipoxia.<\/p>\n

Al estudiar los tumores extra\u00eddos de los pacientes, encontramos en ellos variantes que alteran la hidroxilaci\u00f3n, lo que confirm\u00f3 que la causa de este nuevo s\u00edndrome eran las mutaciones mosaicas som\u00e1ticas tempranas de ganancia de funci\u00f3n en HIF-2\u03b1. Esto aport\u00f3 informaci\u00f3n esencial para responder a muchas de nuestras dudas, pero tambi\u00e9n gener\u00f3 otras cuestiones cr\u00edticas.<\/p>\n

Aunque se hab\u00eda investigado la p\u00e9rdida de funciones de los factores inducibles por hipoxia y analizado modelos de ganancia de funci\u00f3n indirecta de estos factores, no exist\u00eda ning\u00fan estudio anterior al nuestro sobre la ganancia de funci\u00f3n directa de HIF-2\u03b1.<\/p>\n

Para llevar a cabo nuestro estudio desarrollamos un modelo de rat\u00f3n transg\u00e9nico portador de la mutaci\u00f3n de HIF-2\u03b1 que descubrimos en el primer paciente. Este modelo resume las caracter\u00edsticas de la enfermedad humana y sus aspectos clave, incluidos la poligobulia y el fenotipo NA, una caracter\u00edstica distintiva del grupo de pseudohipoxia de los PPGL.<\/p>\n<\/section>\n

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Malformaciones Oculares<\/h2>\n

Una de las cuestiones que surgieron de este estudio fue el descubrimiento de que la mayor\u00eda de los pacientes que formaban parte de nuestro ensayo cl\u00ednico (formado por 9 individuos) presentaba una visi\u00f3n deficiente. Esto puede parecer poco sorprendente teniendo en cuenta que estos pacientes tienen un exceso cr\u00f3nico de catecolaminas, lo que puede provocar hipertensi\u00f3n y afectar a la visi\u00f3n. Sin embargo, se ha revelado que la mala visi\u00f3n de estos pacientes se debe tambi\u00e9n a que presentan una malformaci\u00f3n cong\u00e9nita del ojo y de los vasos sangu\u00edneos que lo rodean denominada s\u00edndrome \u201cMorning glory\u201d, que conlleva un defecto parcial o total de la retina, el coroides y la escler\u00f3tica. Tambi\u00e9n identificamos la misma malformaci\u00f3n en el modelo transg\u00e9nico de rat\u00f3n.<\/p>\n

Este hallazgo resalta el papel de los HIF-2\u03b1 en estas malformaciones oculares, que previamente no se hab\u00eda reconocido y plantea la siguiente pregunta: \u00bfse deben estas malformaciones a los defectos de la variante de ganancia de funci\u00f3n de los HIF-2\u03b1 en las c\u00e9lulas que constituyen la parte esencial de estas estructuras oculares o a un desarrollo anormal de las c\u00e9lulas asociadas que recubren el interior de los vasos sangu\u00edneos?<\/p>\n<\/section>\n

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Malformaciones Vasculares y Defectos del Tubo Neural<\/h2>\n

Muchas veces, las anomal\u00edas del s\u00edndrome \u201cMorning glory\u201d y otras malformaciones vasculares oculares se asocian con malformaciones vasculares del sistema nervioso central. Aunque no se entiende el origen de esta relaci\u00f3n, consideramos que este nuevo s\u00edndrome puede tener malformaciones vasculares adicionales. De hecho, el an\u00e1lisis de nuestros pacientes y del modelo de rat\u00f3n transg\u00e9nico ha demostrado una variedad de malformaciones vasculares en lugares como el sistema nervioso central o las car\u00f3tidas.<\/p>\n

Adem\u00e1s, aunque contrastaba con la hip\u00f3tesis actual sobre la confluencia de los PPGL con las malformaciones cong\u00e9nitas card\u00edacas, que postula que estos quedan relegados a un segundo plano respecto a la hipoxia sistem\u00e1tica, cre\u00edamos que en estos pacientes las malformaciones card\u00edacas se pod\u00edan deber a un efecto en el desarrollo del coraz\u00f3n.<\/p>\n

Gracias a nuestros estudios hemos descubierto malformaciones importantes del coraz\u00f3n y de los pulmones, as\u00ed como de los vasos sangu\u00edneos que los rodean, lo que plantea de nuevo la cuesti\u00f3n de las causas de las malformaciones y destaca la importancia de una mayor estratificaci\u00f3n de los s\u00edndromes de PPGL.<\/p>\n

Tambi\u00e9n hemos averiguado que las malformaciones vasculares de la cabeza y del cuello, a menudo, se produc\u00edan en el lugar de los defectos del tubo neural en los que se daba una segmentaci\u00f3n \u00f3sea anormal. Y que la detecci\u00f3n de los cambios que alteran la funci\u00f3n normal de los genes en el tejido, aparentemente no afectado o normal, que rodea al paraganglioma extirpado, ten\u00eda una frecuencia baja (entre 2 y 5%) mientras que la del alelo tumoral era mucho m\u00e1s alta (entre 60 y 80%). Adem\u00e1s, la de los vasos sangu\u00edneos de apariencia anormal situados dentro y alrededor de estos tumores extirpados era mayor (entre 9 y 50%) que la del tejido normal que los rodea.<\/p>\n

Todo esto demuestra que las caracter\u00edsticas de la enfermedad que antes no se conoc\u00edan probablemente se deben a los cambios mosaicos que alteran la funci\u00f3n normal de los genes en el tejido afectado. Y tambi\u00e9n sugiere que las malformaciones vasculares, que parec\u00eda que hab\u00edan aumentado la densidad y tortuosidad de los vasos sangu\u00edneos y que parec\u00edan afectar principalmente a las venas, seguramente se deben a un fallo del retorno venoso desde el desarrollo temprano.<\/p>\n<\/section>\n

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Conclusi\u00f3n<\/h2>\n

El descubrimiento de este s\u00edndrome ha tenido un gran impacto tanto en el \u00e1rea de la investigaci\u00f3n de los PPGL como en el de su diagn\u00f3stico y tratamiento. Ahora conocemos un s\u00edndrome de PPGL que se comporta diferente a los otros s\u00edndromes de este tipo y tambi\u00e9n conocemos mejor las caracter\u00edsticas de la enfermedad, como las malformaciones oculares.<\/p>\n

Adem\u00e1s, los hallazgos del papel principal de HIF-2\u03b1 en este s\u00edndrome han hecho posible el desarrollo del primer tratamiento personalizado para estos pacientes: el belzutif\u00e1n (cuyo nombre comercial es Welireg), que ha demostrado resultados importantes en un paciente que padece el s\u00edndrome de Pacak-Zhuang, aunque su efecto solo se ha evaluado en los PPGL, la producci\u00f3n de catecolaminas y la policitemia.<\/p>\n

Teniendo en cuenta nuestros descubrimientos, a medida que se desarrollen esta y nuevas terapias personalizadas, es muy importante conocer y evaluar el efecto del belzutif\u00e1n sobre las caracter\u00edsticas adicionales de la enfermedad en \u00f3rganos cruciales como los ojos y el cerebro, as\u00ed como en los nuevos tratamientos a largo plazo. Para esto, ser\u00e1 necesario hacer un seguimiento de los pacientes en programas especializados.<\/p>\n

Este estudio tambi\u00e9n nos ha sugerido que seguir estratificando esta y otras enfermedades raras es fundamental para el pron\u00f3stico del tratamiento. En los \u00faltimos a\u00f1os hemos observado la historia natural de estas nuevas caracter\u00edsticas de la enfermedad en los pacientes, las cuales durante este tiempo se han mantenido estables, a diferencia de las secuelas cardiovasculares del exceso de catecolaminas observadas en otros pacientes que padecen un s\u00edndrome de PPGL. Estudios de otros s\u00edndromes sugieren que la historia natural de estas formas var\u00eda considerablemente.<\/p>\n

De cara al futuro y considerando estas nuevas terapias personalizadas, creemos que ahora es m\u00e1s importante que nunca realizar y difundir estudios que nos gu\u00eden a la identificaci\u00f3n cl\u00ednica de estos s\u00edndromes raros, lo que nos permitir\u00e1 hacer una selecci\u00f3n apropiada de los pacientes y nos dar\u00e1 una mayor oportunidad para conseguir un buen tratamiento.<\/p>\n

El estudio continuado de estas enfermedades raras y de los modelos en programas traslacionales mejorar\u00e1 nuestra comprensi\u00f3n sobre la relaci\u00f3n entre las funciones del organismo y sus posibles alteraciones subyacentes causadas por estas enfermedades, lo que nos permitir\u00e1 tomar decisiones m\u00e1s informadas sobre la atenci\u00f3n a los pacientes.<\/p>\n<\/section>\n

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Glosario de T\u00e9rminos<\/h2>\n
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Feocromocitoma y paraganglioma (PPGL)<\/strong><\/dt>\n
tumores poco comunes que pueden ser tanto benignos como malignos que afectan al sistema adren\u00e9rgico.<\/dd>\n
Mosaicismo<\/strong><\/dt>\n
mutaci\u00f3n en la que, en una misma persona, coexisten dos o m\u00e1s conjuntos de c\u00e9lulas con diferencias gen\u00e9ticas.<\/dd>\n
Mutaci\u00f3n de ganancia de funci\u00f3n<\/strong><\/dt>\n
producto gen\u00e9tico alterado que posee una nueva funci\u00f3n molecular.<\/dd>\n
Hipoxia \/ pseudohipoxia<\/strong><\/dt>\n
falta de ox\u00edgeno en las c\u00e9lulas.<\/dd>\n
Factor inducible por la hipoxia (HIF)<\/strong><\/dt>\n
prote\u00ednas presentes en todas las c\u00e9lulas del cuerpo que se activan cuando tiene lugar la hipoxia. Aunque HIF-1\u03b1 y HIF-2\u03b1 son bastante similares, la activaci\u00f3n de cada uno de ellos tiene unas caracter\u00edsticas diferentes.<\/dd>\n
Noradrenalina<\/strong><\/dt>\n
hormona producida por el sistema adren\u00e9rgico.<\/dd>\n
Cresta neural<\/strong><\/dt>\n
conjunto de c\u00e9lulas que se forman durante el desarrollo del feto y que se convertir\u00e1n en las c\u00e9lulas del sistema nervioso.<\/dd>\n
Policitemia<\/strong><\/dt>\n
exceso de gl\u00f3bulos rojos en la m\u00e9dula \u00f3sea y la sangre.<\/dd>\n
V\u00edas relacionadas con la se\u00f1alizaci\u00f3n de la hipoxia o de la pseudohipoxia<\/strong><\/dt>\n
conjunto de reacciones qu\u00edmicas en las que un grupo de mol\u00e9culas de la c\u00e9lula trabajan juntas para controlar las funciones celulares y la funci\u00f3n de la hipoxia.<\/dd>\n
Catecolaminas<\/strong><\/dt>\n
hormonas producidas por el sistema adren\u00e9rgico. Son tres, la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina.<\/dd>\n
Grupos hidroxilos<\/strong><\/dt>\n
grupos formados por un \u00e1tomo de ox\u00edgeno y otro de hidr\u00f3geno.<\/dd>\n
Mutaciones som\u00e1ticas<\/strong><\/dt>\n
mutaciones que se presentan en cualquier c\u00e9lula excepto en los espermatozoides y los \u00f3vulos, imposibilitando as\u00ed su transmisi\u00f3n a hijos o hijas.<\/dd>\n
Coroides<\/strong><\/dt>\n
capa del ojo situada entre la retina y la escler\u00f3tica.<\/dd>\n
Escler\u00f3tica<\/strong><\/dt>\n
parte blanca del ojo.<\/dd>\n
Tubo neural<\/strong><\/dt>\n
estructura formada durante el desarrollo embrionario que, posteriormente, dar\u00e1 lugar al sistema nervioso central (cerebro y m\u00e9dula espinal).<\/dd>\n
Retorno venoso<\/strong><\/dt>\n
proceso mediante el cual la sangre regresa al coraz\u00f3n.<\/dd>\n<\/dl>\n<\/section>\n